如今，容器封閉完整性（CCI）測試受到越來越多的關(guān)注。實際上，最近修訂的《美國藥典》 <1> 注射劑和植入性藥品（腸胃外藥物）-產(chǎn)品質(zhì)量測試明確規(guī)定：“包裝系統(tǒng)應(yīng)以防止污染或內(nèi)容物丟失的方式封閉或密封。驗證容器的完整性必須證明沒有微生物污染的滲透或任何保護(hù)產(chǎn)品所必需的化學(xué)或物理參數(shù)的獲得或損失。” 盡管提供了完善的可用方法，但該修訂版為CCI測試提供了新的見解。作為美國FDA指南和PDA技術(shù)報告。
這些現(xiàn)有方法表明，CCI測試用于測量水分進(jìn)入凍干產(chǎn)品，水分從眼科或吹填密封產(chǎn)品中流出，氧氣進(jìn)入真空或氮?dú)獍b的產(chǎn)品中以及微生物進(jìn)入無菌產(chǎn)品中。

測量泄漏率至關(guān)重要

     氣體泄漏是在特定溫度條件下通過泄漏路徑的氣體流量的比率，以及跨過屏障的濃度或壓力差的量度，以（Pa•m ^{3 / s}）為單位；在測試期間，壓差（ΔP）通常為一個大氣壓。這是三個典型示例：

• 當(dāng)貨架包裝沒有頂部空間壓差（例如，干燥的氮?dú)猸h(huán)境；ΔP= 0）時，氧氣或H ₂ O氣體擴(kuò)散進(jìn)入包裝通常是故障模式。
• 當(dāng)貨架包裝具有頂空真空（即，全真空或部分真空；ΔP
• 在研究液體泄漏時，無論是液體逸出還是微生物入侵，沒有泄漏是關(guān)鍵的質(zhì)量屬性。

    本質(zhì)上，所有藥品包裝都在某種程度上泄漏，因此零泄漏率是不可行或不需要的。例如，一種藥品可能對氧氣或水分非常敏感，因此需要在接近保質(zhì)期內(nèi)保持接近零的泄漏率。相反，另一種產(chǎn)品也可能是敏感的，但程度較小，因此在貨架期內(nèi)可以容忍一些泄漏。因此，接近零的泄漏率將對第二種藥品造成不必要的負(fù)擔(dān)，并且既不是基于科學(xué)也不是基于風(fēng)險的。因此，允許泄漏極限成為關(guān)鍵的質(zhì)量屬性。保持無菌性和配方完整性時（但不是頂部空間）是剛性包裝的要求，典型的泄漏率為<6×10 ^-6 mbar·L / s（He測試）。請記住，由于溫度變化，故障模式可能會被夸大，例如，室溫產(chǎn)品在冬季運(yùn)輸過程中會冷卻或凍結(jié)。

    當(dāng)保持無菌性， 制劑的完整性以及硬質(zhì)包裝所需的頂部空間時，可能需要較低的泄漏率。這將是特定于產(chǎn)品的，即，該制劑可以耐受多少氧氣（和多長時間）？

    對于多劑量包裝，需要建立保質(zhì)期和使用中允許泄漏限值，因為多劑量包裝必須在儲存多年后滿足其保質(zhì)期規(guī)格，然后在次劑量時必須繼續(xù)這樣做被多次破壞之后 例如，一個十劑量，多劑量包裝用24個月的有效期必須滿足23其保質(zhì)期規(guī)范^RD 9個劑量都已被提取后一個月; 適當(dāng)?shù)腃CI研究將解決這種最壞的情況。在這種情況下，通常在使用中進(jìn)行可重復(fù)密封性的染料測試。對于所有包裝，包裝固有的完整性必須符合要求的產(chǎn)品–包裝的允許泄漏限值。

    有各種類型的容器蓋完整性測試。確定性測試給出確定的結(jié)果，通常是物理化學(xué)方法。概率測試帶有不確定性。微生物方法和某些物理化學(xué)方法都是概率性的。兩種類型都可以是定量的或定性的，破壞性的或非破壞性的和/或在線或離線的。無論是哪種測試，都需要測試方法驗證。每種類型的示例包括：

• 確定性泄漏測試
  • 導(dǎo)電率和電容（高壓泄漏檢測）
  • 激光氣體頂空分析
  • 大量提取
  • 壓力衰減
  • 示蹤氣體檢測，真空模式
  • 真空衰減
• 概率泄漏測試
• 氣泡排放
• 微生物挑戰(zhàn)，浸入式暴露
• 示蹤氣體檢測，嗅探器模式
• 示蹤劑液體

   還有各種包裝密封測試。這些包括閉合施加和移除扭矩，包裝破裂，包裝密封強(qiáng)度，殘余密封力和機(jī)載超聲。

   根據(jù)包裝可能的故障模式選擇上述測試。主要主要軟件包的典型故障模式為：

• 安瓿瓶通常經(jīng)過在線泄漏測試，以檢查是否出現(xiàn)機(jī)械或熱裂紋以及不良的初始熱封
• 玻璃小瓶可能會出現(xiàn)頸部不圓和/或瓶塞不圓的情況
• 柔性容器（例如，大容量的腸胃外袋）可能在焊接或高壓滅菌過程中焊接不良，薄板狀和/或機(jī)械損壞
• 吹氣密封容器在操作過程中可能會造成熱密封不良或物理損壞
• 預(yù)填充注射器具有多種故障模式，但供應(yīng)商將在各種壓力下對它們進(jìn)行鑒定。制藥公司必須確保這種包裝在運(yùn)輸過程中能夠承受任何產(chǎn)品特定的應(yīng)力，例如壓力變化，振動和溫度變化（例如，凍融，夏季高溫等）

保質(zhì)期中的容器密封完整性

     無菌測試已被用作CCI測試多年，但存在嚴(yán)重缺陷。例如，該測試容易產(chǎn)生誤報，并且基本上無法檢測到任何東西，只有漏電（如下一段中的數(shù)字所述）。該測試仍在進(jìn)行中，因為它仍然是測試無菌性的主要工具，即使通過測試的結(jié)果幾乎不能保證批次是無菌的。相反，必須將失敗的結(jié)果確定為是-在測試過程中沒有明顯的污染。使用無菌測試檢測到受污染批次的概率由等式p = n（1 –（1 – c））表示，其中p =檢測的概率，c =受污染的真實分?jǐn)?shù)，n =測試的單位數(shù)。

    在典型的批次中，從介質(zhì)填充物中可以明顯看出，受污染的真實分?jǐn)?shù)小于10,000（c）

    由于無菌測試不夠充分，因此在穩(wěn)定性研究期間將其用作CCI測試是不明智的，并帶來了許多挑戰(zhàn)。例如，24個月的失敗意味著什么？您產(chǎn)品的包裝是否不正確？公司是否必須召回該容器密閉系統(tǒng)中每種產(chǎn)品的每一個批次，并開發(fā)新的初級包裝？將如此重要的考慮因素基于過時，費(fèi)力，耗時，容易出現(xiàn)誤報且昂貴的測試是否明智？顯然，應(yīng)該使用適當(dāng)?shù)娜萜髅荛]完整性CCI測試。

    合適的CCI測試的選擇取決于產(chǎn)品和包裝。

     通常，將上面討論的確定性或概率性測試中的一個或多個選擇為候選者，并進(jìn)行驗證以用于包裝配置。在裝有橡膠塞和鋁密封藥物的5毫升玻璃小瓶中，對5毫升環(huán)境頂空含水5毫升裝瓶的CCI測試可能與在一個小室中裝有凍干餅的雙室，預(yù)裝注射器的CCI測試有很大不同。另一種是水溶液。類似地，安瓿瓶和吹注密封包裝將需要顯著不同的CCI測試。

    簡而言之，特別是對于腸胃外產(chǎn)品，以及一般的液體產(chǎn)品（以及在保質(zhì)期內(nèi)還容易發(fā)生容器關(guān)閉失效模式的任何其他劑型），適當(dāng)?shù)腃CI測試可確保產(chǎn)品上市后的質(zhì)量，從而降低企業(yè)風(fēng)險合規(guī)事件。由于USP最近提??高了其CCI含量，因此可以認(rèn)為，監(jiān)管機(jī)構(gòu)將很快開始對此事給予比在華盛頓特區(qū)進(jìn)行的申請審查期間以及在進(jìn)行現(xiàn)場檢查時由調(diào)查員獲得的更多關(guān)注。公司明智地預(yù)料到這一點(diǎn)，并開始在內(nèi)部解決它。